Nació en Bretten el 16 de febrero de 1497 y cursó estudios en las universidades de Heidelberg y Tubinga. Al ingresar en el primero de estos dos centros, a los 12 años de edad, su tío, el humanista y hebraísta Johannes Reuchlin, le aconsejó que cambiara su nombre por Melanchthon (su apellido en griego, que significa "tierra negra"). Gracias a la influencia de su tío, en 1518 obtuvo la cátedra de lengua griega en la Universidad de Wittenberg. El discurso que pronunció al acceder a la misma atrajo notablemente la atención de Martín Lutero, catedrático de Teología Bíblica en Wittenberg desde 1512 y que ejercería una profunda influencia en él. Estudió Teología y se licenció en 1519. En 1521 escribió Lugares comunes de la Teología, una disertación en favor de la Reforma protestante, y reemplazó a Lutero como líder de esta causa en Wittenberg cuando su mentor fue confinado en el castillo de Wartburg. En 1526 se convirtió en catedrático de Teología y participó, con otros 27 delegados, en la unificación de las constituciones de las iglesias reformadas de Alemania.
En 1529 acompañó a Juan de Sajonia a la Dieta de Espira y fue uno de los firmantes de la Protesta de Espira, por la cual los príncipes luteranos en minoría del Imperio reclamaron la tolerancia religiosa al emperador Carlos V, acto del cual tomó su nombre el protestantismo.
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